Ερευνητές ανακάλυψαν πως να ενεργοποιούν τον «διακόπτη θανάτου» των καρκινικών κυττάρων

Η εναλλακτική συρραφή του RNA είναι σαν να κόβει και να αναδιατάσσει ο μοντέρ μιας ταινίας σκηνές από το ίδιο υλικό για να δημιουργήσει διαφορετικές εκδοχές μιας ταινίας. Επιλέγοντας ποιες σκηνές θα κρατήσει και ποιες θα αφήσει έξω, ο μοντέρ μπορεί να δημιουργήσει ένα δράμα, μια κωμωδία ή ακόμη και ένα θρίλερ - όλα από το ίδιο ακατέργαστο υλικό. Παρομοίως, τα κύτταρα συρράπτουν το RNA με διαφορετικούς τρόπους για να παράγουν μια ποικιλία πρωτεϊνών από ένα μόνο γονίδιο, ρυθμίζοντας τη λειτουργία τους ανάλογα με τις ανάγκες. Ωστόσο, όταν ο καρκίνος ξαναγράφει το σενάριο, η διαδικασία αυτή πάει στραβά, τροφοδοτώντας την ανάπτυξη και την επιβίωση του όγκου.

Σε μια πρόσφατη μελέτη, επιστήμονες από το The Jackson Laboratory (JAX) και το UConn Health όχι μόνο δείχνουν πώς ο καρκίνος υποκλέπτει αυτή τη στενά ρυθμιζόμενη συγκόλληση και αναδιάταξη του RNA, αλλά παρουσιάζουν επίσης μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική που θα μπορούσε να επιβραδύνει ή ακόμη και να συρρικνώσει επιθετικούς και δύσκολα θεραπεύσιμους όγκους. Η ανακάλυψη αυτή θα μπορούσε να μεταμορφώσει τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζουμε επιθετικούς καρκίνους, όπως ο καρκίνος του μαστού και ορισμένοι όγκοι του εγκεφάλου, όπου οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες.

Στο επίκεντρο αυτής της εργασίας, με επικεφαλής την Olga Anczuków, αναπληρώτρια καθηγήτρια στο JAX και συν-επικεφαλής του προγράμματος στο JAX Cancer, βρίσκονται μικροσκοπικά γενετικά στοιχεία που ονομάζονται poison exons, ο «διακόπτης απενεργοποίησης» της φύσης για την παραγωγή πρωτεϊνών. Όταν αυτά τα εξώνια περιλαμβάνονται σε ένα μήνυμα RNA, προκαλούν την καταστροφή του πριν παραχθεί μια πρωτεΐνη - αποτρέποντας την επιβλαβή κυτταρική δραστηριότητα. Στα υγιή κύτταρα, τα poison exons ρυθμίζουν τα επίπεδα βασικών πρωτεϊνών, διατηρώντας τον γενετικό μηχανισμό υπό έλεγχο. Αλλά στον καρκίνο, αυτός ο μηχανισμός ασφαλείας συχνά δεν λειτουργεί.

Η Anczuków και η ομάδα της, συμπεριλαμβανομένου του Nathan Leclair, μεταπτυχιακού φοιτητή MD/PhD στο UConn Health και στο The Jackson Laboratory που ηγήθηκε της έρευνας, και του Mattia Brugiolo, ερευνητή του προσωπικού που συνεισέφερε την τεχνογνωσία του, ανακάλυψαν ότι τα καρκινικά κύτταρα καταστέλλουν τη δραστηριότητα των poison exons σε ένα κρίσιμο γονίδιο που ονομάζεται TRA2β. Ως εκ τούτου, τα επίπεδα της πρωτεΐνης TRA2β αυξάνονται στο εσωτερικό των καρκινικών κυττάρων, προκαλώντας τον πολλαπλασιασμό των όγκων.

Επιπλέον, η ομάδα διαπίστωσε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των poison exons και των αποτελεσμάτων των ασθενών. «Δείξαμε για πρώτη φορά ότι τα χαμηλά επίπεδα συμπερίληψης poison exon στο γονίδιο TRA2β σχετίζονται με κακές εκβάσεις σε πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου και ιδιαίτερα σε επιθετικούς και δύσκολα θεραπεύσιμους καρκίνους», δήλωσε η Anczuków. Σε αυτούς περιλαμβάνονται ο καρκίνος του μαστού, οι όγκοι του εγκεφάλου, οι καρκίνοι των ωοθηκών, οι καρκίνοι του δέρματος, οι λευχαιμίες και οι καρκίνοι του παχέος εντέρου.

Στη συνέχεια, οι Anczuków, Leclair και Brugiolo συνέχισαν να εξετάζουν αν θα μπορούσαν να αυξήσουν τη συμπερίληψη του εξωνίου στο γονίδιο TRA2β και να επανενεργοποιήσουν τον διακόπτη θανάτου. Βρήκαν την απάντησή τους στα antisense ολιγονουκλεοτίδια (ASOs) -- συνθετικά τμήματα RNA που μπορούν να σχεδιαστούν ώστε να αυξάνουν την ενσωμάτωση του poison exon με συγκεκριμένους τρόπους. Όταν εισήχθησαν σε καρκινικά κύτταρα, τα ASOs γύρισαν αποτελεσματικά τον γενετικό διακόπτη, αποκαθιστώντας τη φυσική ικανότητα του οργανισμού να αποικοδομεί την περίσσεια RNA TRA2β και να αναστέλλει την εξέλιξη του όγκου.

Διαπιστώσαμε ότι τα ASOs μπορούν να ενισχύσουν γρήγορα την ενσωμάτωση του poison exon, ουσιαστικά ξεγελώντας το καρκινικό κύτταρο να απενεργοποιήσει τα δικά του σήματα ανάπτυξης. Αυτά τα εξώνια λειτουργούν σαν ρευματοδότης, ρυθμίζοντας γρήγορα τα επίπεδα των πρωτεϊνών - και αυτό θα μπορούσε να καταστήσει τα ASOs μια εξαιρετικά ακριβή και αποτελεσματική θεραπεία για επιθετικούς καρκίνους.

Είναι ενδιαφέρον ότι, όταν οι ερευνητές αφαίρεσαν εντελώς τις πρωτεΐνες TRA2β χρησιμοποιώντας γονιδιακή επεξεργασία CRISPR, οι όγκοι συνέχισαν να αναπτύσσονται -- γεγονός που υποδηλώνει ότι η στόχευση του RNA αντί της πρωτεΐνης θα μπορούσε να είναι μια πιο αποτελεσματική προσέγγιση. «Αυτό μας λέει ότι το RNA που περιέχει το εξώνιο δεν φιμώνει απλώς το TRA2β», εξήγησε η Anczuków. «Πιθανώς δεσμεύει άλλες πρωτεΐνες που προσδένονται στο RNA, δημιουργώντας ένα ακόμη πιο τοξικό περιβάλλον για τα καρκινικά κύτταρα».

Περαιτέρω μελέτες θα βελτιώσουν τις θεραπείες με βάση το ASO και θα διερευνήσουν την παράδοσή τους στους όγκους. Ωστόσο, τα προκαταρκτικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι ASOs είναι εξαιρετικά εξειδικευμένες και δεν παρεμβαίνουν στη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία, καθιστώντας τες υποσχόμενους υποψήφιους για μελλοντικές θεραπείες του καρκίνου.

[via]